Individwi f'riskju ta' defiċjenza
Il-ħalib tal-bovini huwa relattivament baxx fir-ram, u każijiet ta' defiċjenza tar-ram ġew irrappurtati fi trabi mitmugħa biss bil-formula tal-ħalib tal-baqra (47). Individwi oħra f'riskju għoli għal defiċjenza tar-ram jinkludu trabi prematuri u b'piż baxx tat-twelid; individwi bi ħruq sever (48) jew dijarea fit-tul, li jaċċelleraw it-telf tar-ram; trabi u tfal li qed jirkupraw minn malnutrizzjoni; u individwi b'sindromi ta' assorbiment ħażin, inkluż il-marda coeliac, il-marda ta' Crohn, u s-sindromu tal-musrana qasira, possibbilment minħabba t-tneħħija kirurġika ta' porzjonijiet kbar tal-musrana (48-50). Ukoll, kirurġija tal-bypass gastrika għall-obeżità morbosa żżid b'mod sinifikanti r-riskju għat-tnaqqis tar-ram (51-53). Individwi li jirċievu nutrizzjoni parenterali totali ġol-vini li m'għandhomx ram jew dawk fuq ċerti dieti ristretti jistgħu wkoll jeħtieġu supplimentazzjoni bir-ram (u oligoelementi oħra) (2, 8). Barra minn hekk, defiċjenza tar-ram fit-trabi bil-kolestażi ġiet marbuta ma' nutrizzjoni parenterali fit-tul nieqsa mir-ram (54). Rapporti tal-każijiet indikaw li pazjenti bil-fibrożi ċistika jistgħu wkoll ikunu f'riskju akbar ta 'insuffiċjenza tar-ram (55, 56). U fl-aħħarnett, konsum eċċessiv ta 'żingu ġie assoċjat ma' defiċjenza sekondarja tar-ram f'individwi li jieħdu supplimenti taż-żingu jew li jużaw kremi dentali arrikkit biż-żingu (57-59).
Defiċjenza akkwistata tar-ram
Id-defiċjenza tar-ram hija atipika fil-popolazzjoni ġenerali; madankollu, reċentement ġie ssuġġerit li d-defiċjenza tar-ram tista 'tkun aktar mifruxa minn dik rikonoxxuta bħalissa, u li jeżistu rabtiet patofiżjoloġiċi (moħbija) bejn status nutrittiv baxx tar-ram u l-marda ta' Alzheimer, mard iskemiku tal-qalb (60), sindromu majelodisplastiku, u osteoporożi wara l-menopawża (61) . Parti mir-raġuni għal din l-affermazzjoni tirrigwarda d-diffikultà fl-evalwazzjoni klinika tal-istatus tar-ram tal-bnedmin, għalhekk defiċjenza tar-ram moderata sa saħansitra severa x'aktarx li ma tinstabx f'individwi mingħajr fatturi ta' riskju notevoli (62). Li jiġu stabbiliti b'mod sod rabtiet bejn status baxx tar-ram u riskju akbar għal dawn, u possibbilment mard kroniku ieħor, jistenna aktar testijiet epidemjoloġiċi u kliniċi. Barra minn hekk, sindromu newroloġiku assoċjat ma 'defiċjenza tar-ram kien deskritt reċentement fl-adulti (63). Is-sintomi kienu jinkludu demjelinazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali, polinewropatija, majelopatija, u infjammazzjoni tan-nerv ottiku. L-etjoloġija mhix magħrufa u fatturi ta' riskju ma ġewx stabbiliti (ara Individwi f'riskju ta' defiċjenza). Rapporti tal-każijiet issuġġerew li l-malassorbiment tar-ram huwa l-bażi ta 'dan id-disturb, iżda mutazzjonijiet fil-ġene li jikkodifika l-esportatur ewlieni tar-ram intestinali,ATP7A, ma nstabux f'pazjenti affettwati (ara Defiċjenza ta' ram Wiret) (64). Is-supplimentazzjoni orali tar-ram (2 mg/jum) innormalizza l-konċentrazzjonijiet tas-serum tar-ram u CP, u stabbilizza individwi milquta bil-marda u tejbet b'mod sinifikanti l-kwalità tal-ħajja tagħhom. It-tul ta' żmien ottimali u d-doża tal-amministrazzjoni tar-ram ma ġewx, madankollu, evalwati b'mod sperimentali (63).
Defiċjenza tar-ram li tintiret
ATPase ramm li jittrasporta alpha, jew ATP7A, huwa funzjoni doppja Cu1+-trasport ATPase li huwa espress fil-biċċa l-kbira tat-tipi ta 'ċelluli, ħlief għal, notevolment, epatocytes. ATP7A jittrasporta ram miċ-ċitosol fil-trans-Golgi (TGN), fejn il-kuproenżimi huma sintetizzati fi ħdan il-passaġġ sekretorju, u jesporta ram miċ-ċelloli. Mutazzjonijiet filATP7A, li hija l-bażi tal-marda ta 'Menkes (MD), jimblokka b'mod kritiku l-esportazzjoni tar-ram minn enteroċiti u ċelluli endoteljali vaskulari (65). Assorbiment indebolit tar-ram tad-dieta jirriżulta f'defiċjenza sistemika tar-ram fl-MD. Tnaqqis ta 'espressjoni/attività ta' cuproenzyme hija kkawżata minn ram intraċellulari baxx, u trasport difettuż tar-ram fit-TGN. L-akkumulazzjoni tar-ram fiċ-ċelloli endoteljali mikrovaskulari fil-barriera tad-demm-moħħ tnaqqas it-trasport tar-ram fil-moħħ, li twassal għal ram baxx tal-moħħ u attività mnaqqsa ta 'cuproenzyme fin-newroni. Mutazzjonijiet oħra fiATP7Aġew marbuta ma 'disturb ta' defiċjenza newroloġika tar-ram inqas sever imsejjaħ sindromu tal-qrun oċċipitali (OHS). Il-karatteristiċi kliniċi ta 'MD jinkludu aċċessjonijiet intrattabbli, disturbi fit-tessut konnettiv, emorraġija subdurali, u anormalitajiet tax-xagħar (hekk imsejħa "xagħar kinky"). Pazjenti OHS juru ipotonja muskolari u anormalitajiet fit-tessut konnettiv, inkluża l-formazzjoni ta 'exostoses fuq l-għadam oċċipitali. Injezzjonijiet taħt il-ġilda ta 'ram-histidine itejbu l-funzjonijiet metaboliċi relatati mar-ram f'pazjenti MD u OHS. Id-dħul tar-ram fil-moħħ, madankollu, għadu limitat (revedut f'66). Barra minn hekk, approċċi ta 'terapija tal-ġeni ġew ivvalidati reċentement f'mudell ta' ġurdien pre-kliniku ta 'MD, b'għanijiet fit-tul li jintużaw trattamenti bħal dawn fil-bnedmin bil-marda (67, 68). Riċentement, disturb ieħor ta 'defiċjenza tar-ram wiret ġie deskritt fi trabi irġiel tewmin identiċi, li kienu omozigoti għal varjant missense ġdid fil-ġene li jikkodifika trasportatur tar-ram 1 (CTR1) (69). Din l-aberrazzjoni ġenetika kkawża sindromu reċessiv awtosomali distintiv ta 'aċċessjonijiet infantili u newrodeġenerazzjoni, konsistenti ma' defiċjenza profonda tar-ram tas-sistema nervuża ċentrali. Il-patoloġija tal-mard x'aktarx kienet ikkawżata minn trasport intestinali difettuż tar-ram li rriżulta f'defiċjenza sistemika severa tar-ram. Dan ir-riżultat huwa sostnut minn studji sperimentali tal-laboratorju li wrew li l-ablazzjoni speċifika għall-imsaren (tħassir) ta 'CTR1 imfixkel b'mod sinifikanti l-assorbiment tar-ram tad-dieta fil-ġrieden (70).
Eċċess tar-ram
Tagħbija żejda tar-ram wiret
Pazjenti bil-marda ta 'Wilson (WD) jista' jkollhom riskju akbar ta 'tossikożi tar-ram anke f'teħid ta' ram fil-medda normali. WD huwa disturb reċessiv awtosomali li huwa karatterizzat minn distribuzzjoni u ħażna difettużi tar-ram (71). Il-marda hija kkawżata minn mutazzjonijiet fil-ATP7Bġene, li jikkodifika ATPase li tittrasporta r-ram li hija espressa ħafna fil-fwied u fil-moħħ. ATP7B li ma jiffunzjonax ifixkel il-fluss tar-ram f'dawn l-organi. Reviżjoni riċenti tipprovdi sommarju sabiħ ta’ din il-marda devastanti tal-bniedem (72). Il-prevalenza tad-WD hija ta' ~1:30,000 individwi globalment (73), għalkemm ġew irrappurtati rati ta' prevalenza ferm ogħla. Ġie ssuġġerit li d-differenzi fil-penetranza ta 'varjanti ġenetiċi li jikkawżaw il-mard jispjegaw id-diskrepanza apparenti bejn studji epidemjoloġiċi u ta' prevalenza ġenetika ta 'WD (74).
F'WD, ir-ram redox-attiv jakkumula fil-fwied, fil-moħħ u fil-kornea minħabba eskrezzjoni indebolita tar-ram medjata minn ATP7B, li żżid l-istress ossidattiv li jwassal għal ħsara eventwali fit-tessuti u l-organi. Pazjenti WD mhux ittrattati x'aktarx jiżviluppaw ħsara fil-fwied, kanċer, u insuffiċjenza epatika eventwali, u kriżi emolitika severa. Kontenut elevat ta 'ram tal-moħħ jista' jwassal għal ħsara newroloġika, u l-akkumulazzjoni tar-ram fl-għajn fl-hekk imsejħa ċrieki Kayser-Fleisher tista 'tirriżulta f'movimenti anormali tal-għajnejn. Il-konċentrazzjonijiet tad-demm ta 'ceruloplasmin huma karatteristikament baxxi f'pazjenti WD, peress li ATP7B epatiku huwa meħtieġ għall-bijosintesi tiegħu, u t-telf tar-ram fl-awrina jista' jitjieb. Intervent bikri jista 'jipprevjeni l-iżvilupp ta' wħud mill-aktar riżultati patofiżjoloġiċi severi. It-trattamenti għal WD jinkludu supplimentazzjoni taż-żingu, li ttaffi l-assorbiment enterali tar-ram, u/jew terapija ta 'chelation tar-ram b'penicillamine jew trientine (75).
Disturbi ġenetiċi oħra ta' tagħbija żejda tar-ram
Patoloġiji addizzjonali assoċjati mat-tagħbija tar-ram tal-fwied jinkludu ċirrożi tat-tfulija Indjana (ICC) u tossikożi tar-ram idjopatika (ICT). Fl-ICC, huma osservati tagħbija notevoli tar-ram tal-fwied u insuffiċjenza progressiva tal-fwied (76). B'kuntrast mal-marda ta 'Wilson meta ċ-ċeruloplasmin huwa baxx, fl-ICC, iċ-ċeruloplasmin huwa normali jew elevat. L-ICC x'aktarx hija kkawżata minn inġestjoni żejda involontarja tar-ram, possibbilment mill-użu ta 'kontenituri tal-ħażna tal-ikel/xorb miksija bir-ram f'individwu ġenetikament suxxettibbli. Jidher probabbli li d-difett ġenetiku mhux magħruf fl-ICC jirrelata mal-effiċjenza tal-eskrezzjoni tar-ram żejjed fil-bili, iżda dan ma ġiex stabbilit b'mod definittiv. Ukoll, madwar terz tal-pazjenti ICC għandhom defiċjenza ta' -1-antitripsina, li tpoġġi f'dubju rwol primarju għar-ram fir-riżultati tal-mard (77). L-ICT hija disturb ieħor ta' tagħbija eċċessiva tar-ram tal-fwied li jolqot b'mod predominanti trabi u tfal. L-ICT juri wirt awtosomali reċessiv, u aberrazzjoni ġenetika mhux identifikata tirriżulta f'metaboliżmu difettuż tar-ram li jwassal għal suxxettibilità akbar għal ram żejjed. Individwi affettwati huma f'riskju akbar ta 'tossikożi epatika relatata mar-ram minħabba konsum involontarju ta' ram żejjed. Madankollu, is-sors ta 'ram żejda għadu mhux identifikat f'ħafna pazjenti tal-ICT, forsi jissuġġerixxi patoġenesi tal-marda aktar kumplessa (78).
