Ram
Sommarju
Ir-ram huwa kofattur essenzjali għall-enzimi oxidase li jikkatalizzaw reazzjonijiet ta 'ossidazzjoni-tnaqqis f'diversi mogħdijiet metaboliċi. Dawn l-enzimi dipendenti fuq ir-ram, jew cuproenzymes, jipparteċipaw, pereżempju, fil-produzzjoni tal-enerġija (ATP), il-metaboliżmu tal-ħadid, il-formazzjoni tat-tessut konnettiv, u n-newrotrażmissjoni.(Iktar informazzjoni)
L-insuffiċjenza tad-dieta tar-ram fil-bnedmin ġiet deskritta b'mod mhux frekwenti; madankollu, it-tnaqqis tar-ram jista 'jseħħ minħabba difetti intestinali, konsum għoli ta' żingu supplimentari, jew f'kundizzjonijiet ġenetiċi bħall-marda ta 'Menkes. L-assorbiment tar-ram intestinali huwa mdgħajjef ħafna fil-marda ta 'Menkes, li jwassal għal defiċjenza sistemika tar-ram. Is-sintomi tar-ram tal-ġisem baxx jinkludu anemija, anormalitajiet fl-għadam u fit-tessut konnettiv, u disfunzjoni newroloġika.(Iktar informazzjoni)
Il-valutazzjoni tal-istatus tar-ram fil-bnedmin hija ta 'sfida, peress li ma jeżistu l-ebda bijomarkaturi definittivi għall-iskoperta ta' defiċjenza moderata, jew subklinika, tar-ram. L-iżvilupp ta 'bijomarkaturi aktar preċiżi u sensittivi tal-istatus nutrittiv tar-ram huwa għalhekk qasam kritiku għal riċerka futura.(Iktar informazzjoni)
L-iżbilanċ tar-ram fil-bnedmin iżid ir-riskji ta 'demineralizzazzjoni tal-għadam u osteoporożi, mard tal-fwied xaħmi, mortalità mill-mard tal-fwied, u mard kardjovaskulari u newrodeġenerattiv. F'ċerti stati patoloġiċi, id-disregolazzjoni tal-omeostażi tar-ram tista 'ma tkunx riżultat primarju iżda tista' pjuttost tkun sekondarja għal xi aspett tal-patoġenesi tal-mard.(Iktar informazzjoni)
Il-valutazzjoni preċiża tal-konsum tad-dieta tar-ram hija diffiċli peress li l-kontenut tar-ram ta 'ħafna ikel ma ġiex stabbilit sew. Laħam tal-organi, frott tal-baħar, ġewż, żrieragħ, ċereali tan-nuħħala tal-qamħ, u prodotti tal-qamħ sħiħ huma, madankollu, rikonoxxuti bħala sorsi tajbin ta 'ram tad-dieta.(Iktar informazzjoni)
It-tossiċità tar-ram hija rari, l-aktar spiss assoċjata mal-marda ta’ Wilson, żball imwielda rari tal-metaboliżmu li jikkawża tagħbija żejda tar-ram fil-bidu fil-fwied u mbagħad sussegwentement f’tessuti oħra, partikolarment fil-moħħ. Effetti tossiċi ta 'tagħbija żejda tar-ram fil-marda Wilson jinkludu tfixkil tal-metaboliżmu tal-lipidi, kif ukoll ħsara lill-mitokondrija. L-akkumulazzjoni tossika tar-ram hija osservata wkoll fiċ-Ċirrosi tat-Tfulija Indjana u ċ-Ċirrosi Infantili Endemika Tyrolean (jew Tossikożi Idjopatika tar-Ram). L-ebda difett ġenetiku kawżali ma ġie marbut ma' dawn id-disturbi tal-aħħar, għalkemm ġiet proposta żieda fis-suxxettibilità għal ram żejjed.(Iktar informazzjoni)
Ir-ram (Cu) huwa oligoelement essenzjali għall-bnedmin u mammiferi oħra. Fis-sistemi bijoloġiċi, ir-ram jiċċaqlaq faċilment bejn il-kupru (Cu1+) u cupric (Cu2+) formoli. Il-proprjetajiet redox tar-ram huma l-bażi tar-rwol importanti tiegħu fir-reazzjonijiet ta 'ossidazzjoni-tnaqqis u fit-tneħħija tar-radikali ħielsa (1). Għalkemm Hippocrates jingħad li preskriva komposti tar-ram biex jikkura l-mard sa mill-400 QK (2), ix-xjentisti għadhom qed jikxfu informazzjoni ġdida dwar il-funzjonijiet tar-ram fil-ġisem tal-bniedem (3).
Funzjoni
Ir-ram huwa kritiku għall-funzjoni ta 'diversi enzimi essenzjali magħrufa bħala cuproenzymes, li huma partijiet integrali ta' diversi mogħdijiet metaboliċi (4, 5). Funzjonijiet fiżjoloġiċi ta 'dawn l-enzimi dipendenti fuq ir-ram, u l-mogħdijiet bijokimiċi li fihom jiffunzjonaw (6, 7), huma deskritti hawn taħt.
Produzzjoni tal-enerġija
Iċ-ċitokromu tal-enzima dipendenti fuq ir-ramcoxidase (CCO) għandu rwol kritiku fil-produzzjoni tal-enerġija ċellulari fil-mitokondrija billi jikkatalizza t-tnaqqis tal-ossiġnu molekulari (O2) għall-ilma (H2O), u b'hekk jiġġenera gradjent elettriku li huwa meħtieġ għall-produzzjoni tal-ATP (8). Ir-ram redox-attiv li jinsab fil-kumpless tal-enżimi CCO huwa meħtieġ għar-reazzjonijiet tat-trasferiment tal-elettroni li huma kritiċi għall-funzjoni tiegħu.
Formazzjoni tat-tessut konnettiv
Kuproenżima oħra, lysyl oxidase (LOX), hija meħtieġa għall-cross-linking tal-fibri tal-kollaġen u l-elastin, li hija essenzjali għall-formazzjoni ta 'tessut konnettiv b'saħħtu u flessibbli. Il-funzjoni LOX hija kritika għall-formazzjoni tal-għadam u l-manutenzjoni tat-tessut konnettiv fil-qalb u l-vini tad-demm (2).
Metaboliżmu tal-ħadid
Multi-copper oxidases (MCOs) huma ferroxidases dipendenti fuq ir-ram li jiffunzjonaw fl-omeostasi tal-ħadid. L-MCOs jossidaw il-ħadid tal-ħadid (Fe2+) sal-ferriku (Fe3+), li tippermetti l-irbit mat-transferrina (it-trasportatur ewlieni tal-ħadid) fid-demm, u b'hekk tippermetti t-trasport tal-ħadid lejn siti ta' utilizzazzjoni (eż., il-mudullun). L-MCOs jinkludu: (1) ceruloplasmin (CP), li fih 60%-95% tar-ram tal-plażma; (2) forma ta' CP marbuta mal-membrana (GPI-CP), espressa fil-moħħ u tessuti oħra; u (3) il-ferroxidases hephaestin (HEPH) u zyklopen marbuta mal-membrana, li jaħdmu fl-imsaren u fil-plaċenta, rispettivament (9, 10). Knockout CP (Kp-/-) ġrieden jakkumulaw ħadid epatiku żejjed iżda għandhom status normali tar-ram (11, 12). Bl-istess mod, bnedmin b'aċeruloplasminemija, li m'għandhomx CP funzjonali, juru tagħbija żejda tal-ħadid fil-fwied, fil-moħħ u fir-retina iżda m'għandhom l-ebda difett osservabbli fl-omeostasi tar-ram (13). Barra minn hekk, l-assorbiment tal-ħadid tad-dieta u l-mobilizzazzjoni tal-ħadid mis-siti tal-ħażna (eż., il-fwied) huma indeboliti f'defiċjenza tar-ram, meta l-attività CP u HEPH titnaqqas, u jappoġġa aktar rwol għall-MCOs fil-metaboliżmu tal-ħadid (14).
Sistema nervuża ċentrali
Diversi proċessi fiżjoloġiċi fil-moħħ u s-sistema nervuża, inkluża s-sinteżi tan-newrotrasmettitur u l-formazzjoni u l-manutenzjoni tal-mjelina, jiddependu fuq katalisi medjata minn cuproenzymes. Dopamine -hydroxylase, per eżempju, jikkatalizza l-konverżjoni ta 'dopamine għan-newrotrasmettitur norepinephrine (15). Ukoll, CCO huwa meħtieġ għall-bijosintesi tal-fosfolipidi, li huma komponenti strutturali kritiċi tal-għant tal-myelin (2).
Biosintesi tal-melanin
Il-cuproenzyme tyrosinase (TYR) hija meħtieġa għall-bijosintesi tal-melanin fil-melanoċiti, li hija kritika għall-pigmentazzjoni normali tax-xagħar, il-ġilda u l-għajnejn (2). L-attività TYR baxxa x'aktarx tispjega l-achromotrichia li tidher f'annimali tal-laboratorju u agrikoli defiċjenti tar-ram, u d-depigmentazzjoni nnutata f'pazjenti b'mard ta' Menkes li jonqsu ħafna mir-ram.
Antiossidazzjoni
Superoxide dismutase (SOD) jaħdem bħala antiossidant billi jikkatalizza l-konverżjoni ta 'speċi reattivi ta' ossiġnu, bħall-anjoni superossidu (O2-) u r-radikali idroksil (•OH), għal perossidu tal-idroġenu (H2O2), li sussegwentement titnaqqas għall-ilma minn sistemi antiossidanti oħra (16). Żewġ forom ta 'SOD fihom ram: ram/żingu SOD (SOD1), li huwa espress fil-biċċa l-kbira taċ-ċelloli, inklużi ċ-ċelloli ħomor tad-demm; u SOD extraċellulari (EcSOD), li huwa espress ħafna fil-pulmuni u jinstab f'livelli aktar baxxi fil-plażma (2). Ukoll, kif deskritt hawn fuq, ceruloplasmin għandu proprjetajiet antiossidanti relatati mal-metaboliżmu tal-ħadid. L-attività ferroxidase ta 'ceruloplasmin tista' tipprevjeni ħadid tal-ħadid (Fe2+) milli jipparteċipaw f'reazzjonijiet ta' ħsara li jiġġeneraw radikali ħielsa permezz tal-kimika Fenton (16).
Regolament tal-espressjoni tal-ġeni
Il-mogħdijiet ta' espressjoni tal-ġeni relatati mar-ram jidhru li huma prinċipalment regolati f'livell ta' wara t-traduzzjoni, f'xi każijiet permezz ta' mekkaniżmi relatati mat-traffikar tal-proteini li jirrispondu għal-livelli intraċellulari tar-ram (17). Ir-ram ċitosoliku jista' wkoll jinfluwenza l-livelli ta' espressjoni ta' mRNA ta' ġeni speċifiċi, b'mod li jiddependi mid-doża (18-20), li jimplika regolamentazzjoni traskrizzjoni possibbli. Pereżempju, ir-ram intraċellulari jista 'jbiddel l-istat redox taċ-ċelloli u b'hekk jinduċi stress ossidattiv, li jista' jattiva mogħdijiet ta 'transduzzjoni tas-sinjali li jżidu l-espressjoni ta' ġeni li jikkodifikaw proteini involuti fid-ditossifikazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattivi (21).
Interazzjonijiet nutrijenti
Ħadid
Status nutrittiv adegwat tar-ram huwa meħtieġ għall-metaboliżmu normali tal-ħadid u l-produzzjoni u l-funzjoni taċ-ċelluli ħomor tad-demm. It-tnaqqis tar-ram jirriżulta f'anemija bħal defiċjenza tal-ħadid, u l-ħadid jakkumula fil-fwied ta 'annimali b'nuqqas ta' ram. L-iżvilupp ta 'anemija waqt defiċjenza tar-ram jista' jkun marbut ma 'attività baxxa ta' CP, rilaxx indebolit tal-ħadid mill-ħażniet fil-fwied, u kunsinna mnaqqsa tal-ħadid fil-mudullun eritrojde, u b'hekk iwassal għal eritropojesi ristretta għall-ħadid (ara Metaboliżmu tal-ħadid) (2). Madankollu, din tista 'ma tkunx l-istorja kollha, kif ġie ssuġġerit reċentement minn riċerkatur tar-ram għal żmien twil, Dr Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). It-tnaqqis tar-ram inaqqas ukoll l-attività CP fil-bnedmin, li jwassal għal tagħbija żejda ta 'ħadid epatiku u b'hekk iżid ir-riskju għal ħsara ossidattiva u ċirrożi tal-fwied (14). Is-supplimentazzjoni orali tar-ram irrestawra l-livelli normali tas-serum CP u l-attività tal-ferroxidase fil-plażma, u kkoreġiet id-difetti tal-metaboliżmu tal-ħadid f'suġġett defiċjenti tar-ram (23). Barra minn hekk, trabi mitmugħa formula b'kontenut għoli ta 'ħadid assorbit inqas ram minn trabi mitmugħa formulazzjoni ta' ħadid baxx, li jissuġġerixxi li konsum għoli ta 'ħadid jista' jinterferixxi mal-assorbiment tar-ram fit-trabi (24). Din l-osservazzjoni ġiet ikkonfermata wkoll fil-firien u l-ġrieden, fejn ħadid tad-dieta għoli kkawża tnaqqis tar-ram, u b'hekk żied il-ħtieġa nutrittiva tar-ram (25, 26).
Żingu
Konsum eċċessiv ta 'żingu supplimentari, f'dożi ta' 50 mg / jum jew aktar għal perjodi ta 'żmien estiżi, jista' jirriżulta fi tnaqqis tar-ram. Il-mekkaniżmu jista 'jirrelata ma' żieda fis-sinteżi ta 'metallothionein (MT), proteina intraċellulari li torbot iż-żingu u r-ram. MT għandu affinità aktar b'saħħitha għar-ram minn żingu, għalhekk livelli għoljin ta 'MT indotti minn żingu żejjed jistgħu jonsbu ram fi ħdan l-enteroċiti u b'hekk jillimitaw il-bijodisponibilità tiegħu. Dan il-post, madankollu, ġie mqiegħed f'dubju minn studji li saru fi ġrieden defiċjenti ta 'MT, li fihom żingu enterali għoli xorta naqqas l-assorbiment tar-ram, li jissuġġerixxi li żingu għoli jista' jimblokka trasportatur tar-ram (27). Bil-maqlub, konsum għoli tar-ram ma nstabx li jaffettwa l-istat nutrittiv taż-żingu (2, 24). Barra minn hekk, supplimentazzjoni taż-żingu f'10 mg / jum għal tmien ġimgħat irrestawra l-proporzjonijiet normali tar-ram/żingu fil-plażma f'65 suġġett fuq emodijalisi fit-tul li inizjalment urew żingu fis-serum baxx u ram għoli. Madankollu, jeħtieġ li jiġi vvalutat jekk it-titjib tal-istatus taż-żingu u tar-ram tal-pazjenti tal-emodijalisi jistax ikollu impatt fuq ir-riżultati kliniċi (28).
Fruttożju
L-evidenza tal-interazzjonijiet tar-ram-fructose ġejja prinċipalment minn studji li jużaw annimali sperimentali. Dieti b'ħafna fruttosju aggravaw id-defiċjenza tar-ram fil-firien maskili, iżda mhux fil-ħnieżer li s-sistema gastrointestinali tagħhom hija anatomikament u funzjonalment aktar bħall-bnedmin. Barra minn hekk, livelli għoljin ħafna ta 'fruttożju tad-dieta (20% tal-kaloriji totali) ma rriżultawx fi tnaqqis tar-ram fil-bnedmin, li jissuġġerixxi li l-konsum tal-fruttożju ma jirriżultax fi tnaqqis tar-ram f'livelli rilevanti għal dieti normali (2, 24). Madankollu, konsum għoli ta 'fruttożju u disponibbiltà baxxa tar-ram jistgħu jkunu fatturi ta' riskju għal defiċjenza funzjonali tar-ram f'pazjenti b'mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku (29).
Vitamina Ċ
Għalkemm is-supplimenti tal-vitamina Ċ ipproduċew defiċjenza tar-ram fil-fniek tal-Indi (30), l-effett tas-supplimentazzjoni tal-vitamina Ċ fuq l-istat nutrittiv tar-ram fil-bnedmin huwa inqas ċar. Żewġ studji żgħar f'irġiel adulti żgħażagħ b'saħħithom indikaw li l-attività ta 'ceruloplasmin oxidase tista' tkun imfixkla b'dożi relattivament għoljin ta 'vitamina Ċ supplimentari. Fi studju wieħed, konsum ta' vitamina Ċ ta '1,500 mg / jum għal xahrejn irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fl-attività ta' CP oxidase. (31). Fl-istudju l-ieħor, supplimenti ta '605 mg / jum ta' vitamina Ċ għal tliet ġimgħat irriżultaw f'attività CP oxidase mnaqqsa, għalkemm l-assorbiment tar-ram ma naqasx (32). L-ebda wieħed minn dawn l-istudji ma sab li s-suppliment tal-vitamina Ċ jaffettwa ħażin l-istat nutrittiv tar-ram.
Defiċjenza
Defiċjenza ta' ram fid-dieta klinikament evidenti, jew sinċiera, hija relattivament mhux komuni. Il-livelli ta' ram fis-serum u CP jistgħu jaqgħu għal 30% tan-normal f'każijiet ta' defiċjenza severa tar-ram. Hypocupremia hija osservata wkoll f'disturbi ġenetiċi tal-metaboliżmu tar-ram, inkluż il-marda ta 'Wilson (WD) u aceruloplasminemia; madankollu, l-ebda disturb ma kien marbut ma 'konsum baxx ta' ram fid-dieta. Wieħed mis-sinjali kliniċi l-aktar komuni ta 'defiċjenza tar-ram huwa anemija li ma tirreaġixxix għat-terapija tal-ħadid iżda hija kkoreġuta b'supplimentazzjoni tar-ram. Kien ipotizzat li din l-anemija tista 'tirriżulta minn mobilizzazzjoni difettuża tal-ħadid minħabba tnaqqis fl-attività ta' CP, iżda individwi b'aċeruloplasminemija li tintiret mhux dejjem jiżviluppaw anemija ċara (33). Barra minn hekk, fil-majjali defiċjenti tar-ram, l-assorbiment intestinali tal-ħadid huwa indebolit iżda d-distribuzzjoni tal-ħadid fost it-tessuti/organi hija normali (34-36). Ħadid fis-serum baxx minn assorbiment imnaqqas huwa kawża improbabbli ta 'din l-anemija peress li l-provvista ta' ħadid ġol-vini ma kkoreġihiex. Postulat alternattiv huwa li l-anemija b'defiċjenza tar-ram hija kkawżata prinċipalment minn produzzjoni indebolita tal-emoglobina u proliferazzjoni taċ-ċelluli ħomor tad-demm, u ħajja mqassra tal-eritroċiti. Dawn il-proċessi fiżjoloġiċi għalhekk x'aktarx jeħtieġu ram. Defiċjenza tar-ram tista 'twassal ukoll għal newtropenja, li tista' żżid is-suxxettibilità għall-infezzjoni. Studji tat-tnaqqis tar-ram urew li ram baxx jista 'jaffettwa n-nisel taċ-ċelluli eritrojdi u majelojdi, u jappoġġja rwol għar-ram fir-regolamentazzjoni tal-proliferazzjoni u l-maturazzjoni taċ-ċelluli tad-demm (37, 38). Aktar riċerka hija b'mod ċar meħtieġa biex tiddefinixxi aktar il-mekkaniżmi sottostanti anemija u newtropenja indotta minn defiċjenza tar-ram (4, 39). Barra minn hekk, l-osteoporożi u anormalitajiet oħra tal-iżvilupp tal-għadam ġew deskritti fi trabi u tfal żgħar b'nuqqas ta' ram, b'piż baxx tat-twelid. Karatteristiċi inqas komuni ta 'defiċjenza tar-ram jistgħu jinkludu tkabbir indebolit, depigmentazzjoni, u żvilupp ta' patoloġiji newroloġiċi (2, 8).
Bijomarkaturi tal-istatus tar-ram
Bħalissa, m'hemmx bijomarkatur sensittiv u speċifiku biex jiskopri inadegwatezza tar-ram fil-bnedmin (5, 40-42). Il-konċentrazzjonijiet tar-ram tad-demm (43) u taċ-ċeruloplasmina huma mnaqqsa f'defiċjenza severa tar-ram (3, 6). Madankollu, dawn iż-żewġ parametri huma influwenzati wkoll mit-tqala, l-infjammazzjoni u l-infezzjoni (5), u b'hekk jillimitaw l-utilità ta 'dawn l-analiżi biex jiġi stmat l-istatus tar-ram tal-ġisem. Xogħol sperimentali reċentement identifika bijomarkaturi oħra relatati mar-ram, inklużi eritroċiti tar-ram Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) u chaperone tar-ram għal superoxide dismutase (44-46), iżda hija meħtieġa validazzjoni sperimentali ulterjuri, inkluż ittestjar kliniku fil-bnedmin.
